J’ai eu une année bien occupée, y compris cet été. Même chose pour ce lundi. Il y a des demandes de subvention à remplir, des cours à donner, des données à analyser, des expériences à planifier, des problèmes à régler et des réunions auxquelles assister. Mais comme l’a dit Herman Hesse : Le plus grand crime est une vie à laquelle l’examen fait défaut. Alors je m’arrête pour vous parler d’un moment très spécial pour notre labo et pour moi en tant que jeune chercheuse. Vendredi dernier, nous avons soumis notre premier manuscrit pour publication. En pensant à toutes les étapes que notre labo a traversées jusqu’ici, je vois les difficultés et l’anxiété qui les ont marquées, mais ce qui prime, c’est la providence ainsi que les merveilleuses contributions de gens extraordinaires bien déterminés à travailler en étroite collaboration.

Je me rappelle le jour où j’ai rencontré le Dr Jordan Kreidberg, qui m’a donné la chance exceptionnelle de me joindre à son laboratoire en tant que chercheuse-boursière de niveau postdoctoral à la Harvard Medical School. Les recherches du Dr Kreidberg portent entre autres sur la tumeur de Wilms (ou néphroblastome), un type de cancer rénal pédiatrique, dont l’incidence est de 1 sur 10 000 en Amérique du Nord. Il s’agit de la tumeur solide la plus courante chez les jeunes enfants. De 10 à 20 % des cas de tumeurs de Wilms ont pour cause des mutations dans le gène suppresseur de la tumeur de Wilms (WT1). Des études génétiques démontrent que WT1 est un « régulateur clé » qui donne instruction au rein en développement de se différencier et de devenir un organe à maturité. Ce gène est, pour moi, comme un chef d’orchestre qui donne aux musiciens les signaux qui leur permettent de jouer en harmonie. Ainsi, WT1 donne les signaux génétiques qui orchestrent la transformation miraculeuse d’une masse indifférenciée de tissus embryonnaires en un organe jouant un rôle d’une magnifique complexité. Quand WT1 ne remplit plus sa fonction, ces signaux génétiques d’une importance cruciale ne sont pas donnés, d’où l’absence d’une différenciation normale. Les cellules du rein en formation sont alors plutôt bloquées dans un cycle continu de prolifération, ce qui entraîne la formation d’une tumeur.
    
En tant que boursière KRESCENT de recherches postdoctorales dans le labo du Dr Kreidberg, j’ai eu le privilège d’utiliser une technologie de pointe et des installations ultra-modernes pour tenter de répondre à la question suivante : quels sont ces signaux génétiques dont se sert WT1 pour donner instruction aux cellules du rein en formation de se différencier? Autrement dit, ma recherche avait pour but d’identifier les gènes responsables du développement du rein qui sont activés par WT1 en vue de contrôler la différenciation normale des cellules du rein, la perte de fonction de WTI pouvant être corollairement la preuve tangible de la cause de la tumeur de Wilms chez l’être humain.

À la fin de ma recherche de trois ans dans le laboratoire du Dr Kreidberg, j’avais en main une liste de candidats potentiels de plus de 400 gènes; n’importe lequel d’entre eux pouvait jouer un rôle crucial dans le développement normal des reins et l’apparition de la maladie. Il m’incombait de choisir lesquels deviendraient l’objet de ma prochaine recherche à titre de nouvelle chercheuse. Aucun de ces 400 gènes n’avait été étudié dans le rein, mais j’espérais que l’analyse de leur fonction dans le développement d’autres organes me donnerait des indices de leur rôle dans le rein.

Je devais encore finir mon projet de recherche avec le Dr Kreidberg; alors mon « travail de détective » devrait se faire le soir et durant presque tous les week-ends pendant presque six mois. Je souris en écrivant cela, car je me souviens des longues soirées à travailler à la sueur de mon front, parfois avec les larmes aux yeux et l’estomac noué, et toujours remplie de l’espoir d’une découverte. Au cours de ces six mois, j’ai minutieusement épluché, tout en priant le ciel, tout ce qui avait été publié sur ces 400 gènes au rôle potentiellement si important! Je dois rendre hommage ici à Daniel, mon mari, pour sa patience inouïe – il travaille à temps plein, mais c’est lui qui s’est occupé de tout le ménage et de toutes les emplettes en plus de prendre soin, au long de ses six mois, de sa femme anxieuse et en manque de sommeil.

Je me souviens du jour où je suis tombée sur le gène appelé en anglais Sry-related high mobility group (HMG) Box (Sox)-4 (Sox4). Dans ma liste, les 400 gènes étaient classés par ordre alphabétique; ce n’est qu’au bout de six mois que j’ai commencé l’examen de Sox4. (Dommage que je n’aie pas organisé le tout en ordre alphabétique inversé!) Ce qui a tout de suite retenu mon attention fut la découverte que les rôles clés des autres membres de la famille de gènes Sox avaient été démontrés pour une multitude de processus de développement, incluant le contrôle de la différenciation des cellules lors du développement du cerveau, du cœur, de la rate, des gonades, de la moelle épinière et du squelette axial. Mais personne n’avait étudié les gènes Sox dans le rein! [Une petite note en passant : Quand j’étais plus jeune et encore célibataire, ma grande sœur me disait toujours que, quand le bon gars allait se présenter, j’allais savoir que c’était lui. Sa remarque, bien que gentille, ne m’a pas paru particulièrement utile à l’époque (et, il faut l’avouer, m’a plutôt indisposée), mais elle s’est avérée par la suite tout à fait juste. Par rapport à Sox4, j’ai aussi tout de suite eu l’intime conviction que j’avais découvert un gène qui était important, peut-être très important dans le développement du rein!]
    
A suivi la tâche impressionnante et incroyablement ardue, et pourtant si pleine d’espoir, que constitue la rédaction d’une demande de subvention. Je n’ai pas de mots assez forts pour dire à quel point je suis reconnaissante d’avoir été une stagiaire du programme KRESCENT de La Fondation du rein. Il faut dire qu’avant même de soumettre ma demande de subvention à la Fondation en 2009, j’avais passé, en novembre 2008, deux jours pleins avec des stagiaires KRESCENT, certains des meilleurs chercheurs du pays dans le domaine rénal qui m’ont expliqué ce qui constitue une bonne demande de subvention, puis comment faire une excellente demande de subvention. À la fin de cette séance de formation, on nous a invités chacun à rédiger, à l’intention de la Fondation, une demande de subvention fictive complète, qui serait analysée par des pairs dans six mois. C’est ainsi qu’au début de 2009, nous avons effectivement soumis nos demandes de subvention factices et puis on nous a convoqués, en avril 2009, à une autre séance de formation KRESCENT en vue de participer cette fois à une analyse de ces demandes de subventions. Quelle expérience enrichissante ce fut de participer à une table ronde en compagnie de pairs et de chefs de file mondiaux dans la recherche en néphrologie en vue d’évaluer les points forts et les points faibles de chaque demande – ce fut là un exercice pratique puissant qui nous a montrés, à chacun d’entre nous, comment améliorer notre aptitude à rédiger une demande de subvention. Je veux ici souligner avec gratitude que cette formation sur l’art de préparer une demande de subvention m’a aidée à obtenir une subvention de La Fondation du rein dans le cadre de la compétition 2010. Quand on pense au nombre d’heures et à tous les efforts investis par nos mentors KRESCENT dans notre développement professionnel et dans notre formation comme chercheurs – et à toutes les responsabilités qu’ont à assumer nos mentors KRESCENT en tant que médecins, scientifiques et directeurs des établissements auxquels ils sont rattachés et aussi comme simples êtres humains avec des familles –, on ne peut qu’être inspiré par leurs exemples de générosité, de dévouement et d’investissement personnel dans l’avenir de la recherche dans le domaine rénal au Canada. Je suis heureuse de souligner ici l’impact du leadership engagé de nos mentors KRESCENT sur ma propre vie professionnelle et personnelle.

Et maintenant avance rapide trois ans plus tard, en juin 2012. Il y a quelques mois, j’ai eu le privilège de présenter une communication à l’AGA de la section du Canada atlantique de La Fondation du rein. Ce fut un honneur de pouvoir parler de ce que nous avons accompli dans notre laboratoire à des gens qui étaient littéralement allés de porte à porte pour soutenir notre recherche. J’ai été particulièrement émue de leur annoncer que nous avons découvert, il y avait quelques semaines de cela, que des animaux sans Sox4 souffrent un jour ou l’autre d’insuffisance rénale terminale – une preuve génétique que Sox4 joue bel et bien un rôle essentiel dans le développement de reins normaux et dans l’apparition de la maladie. À bien des égards, notre travail n’en est qu’à ses débuts, mais, en y repensant, tout a commencé en 2006 lorsque, en tant que stagiaire KRESCENT, on m’a donné la chance exceptionnelle d’étudier avec Jordan Kreidberg. Puis, en 2008, toujours grâce au programme KRESCENT, des experts de renommée mondiale m’ont montré comment rédiger une demande de subvention bien étayée. Six ans plus tard, nous voyons qu’après avoir pris le risque de baser notre programme de recherche sur l’intime conviction du rôle clé de Sox4 dans le développement des reins, nous en arrivons à la conclusion que c’est bel et bien vrai. Et maintenant, en août 2012, l’article est soumis à un comité de pairs en vue d’être publié.

Nous vivons dans un monde désabusé et il est si facile de se laisser décourager par les aléas de l’économie, les délais serrés et les attentes élevées auxquelles il est impossible, semble-t-il parfois, de répondre. En pensant au chemin parcouru jusqu’ici, je vois bien qu’il a été semé d’embûches et qu’il a souvent été une source d’anxiété, mais ce qui a surtout primé, c’est la providence. J’ai l’intention d’écrire à un autre moment au sujet des gens exceptionnels qui font partie de notre groupe de recherche. À chaque moment clé – lorsque nous nous heurtions à un obstacle et que je ne savais pas trop quoi faire –, un être extraordinaire est apparu et nous a fait profiter de son dévouement, de son savoir et de sa passion pour la recherche, nous aidant ainsi à surmonter les embûches, une par une. J’y reviendrai.

Lors d’une conférence sur la recherche en dialyse au printemps dernier, j’ai été fascinée et touchée d’apprendre l’histoire du « père de la dialyse », Willem Kolff, médecin d’origine hollandaise.  Au cours des années 1930, alors qu’il travaillait à l’hôpital de l’Université Groningen, le jeune Dr Kolff fut le témoin du long et pénible décès d’un jeune homme de 22 ans qui souffrait d’insuffisance rénale aiguë.  Cette expérience singulière se révéla un tournant décisif dans la carrière médicale du Dr Kolff, le menant à la première invention de l’histoire de la médecine contemporaine permettant de sauver des vies, soit l’appareil d’hémodialyse.  Travaillant clandestinement dans un petit hôpital rural de la Hollande occupée par les Nazis, le Dr Kolff persévéra pour bâtir le premier rein artificiel en 1943, courant de grands risques de perdre sa vie ainsi que celle des membres de sa famille et de ses collèges.  La pénurie de matériel en raison de la guerre se constate dans les composants utilisés pour créer le tambour du dialyseur Kolff qui, de façon surprenante, comptait un boyau à saucisse, des boîtes de métal de jus d’orange, des barils de bois, ainsi que des pièces tirées d’automobiles, d’un avion de chasse abattu et d’une machine à laver!  En 1945, le Dr Kolff mena avec succès son premier traitement de dialyse.

À la suite de la Seconde Guerre mondiale, le Dr Kolff s’établit aux États-Unis, où il continua ses recherches à l’hôpital Mount-Sinaï, à New York.  Grâce à une collaboration avec le Dr George Thorn, à l’hôpital Peter Bent Brigham, à Boston, et d’autres personnes, l’appareil Kolff-Brigham modernisé devint le standard en soins des reins à la fin des années 1940, transformant l’insuffisance rénale d’une maladie mortelle à une maladie traitable aux États-Unis.

Étant Canadienne-Coréenne dont l’oncle est décédé au champ de bataille pendant la Guerre de Corée, j’ai été touchée d’apprendre que les dialyseurs Kolff-Brigham ont servi à sauver la vie des soldats des Forces alliées dans les hôpitaux en première ligne pendant la guerre de Corée – y compris des hommes qui ont connu un empoisonnement aigu de potassium à la suite d’une transfusion massive de sang d’urgence, ou ceux souffrant d’une insuffisance rénale post-traumatique après avoir été exposés au tétrachlorure de carbone qui était présent dans le gaz toxique.

À la lecture de l’annonce du Prix Albert-Lasker en recherche médicale clinique de 2002 (considéré officieusement comme le Prix Nobel américain), qui a été décerné conjointement au Dr Kolff et au Dr Belding Scribner, j’ai été étonnée d’apprendre qu’une autre percée médicale dans le domaine de la néphrologie était également attribuable à l’invention du Dr Kolff.  De fait, le succès du dialyseur Kolff-Brigham à traiter l’insuffisance rénale au cours des années 1950 a ouvert la voie à l’établissement du premier programme de grande envergure d’hémodialyse aux États-Unis qui, à son tour, a pavé la voie vers la greffe du rein en 1954!

L’histoire du Dr Kolff illustre l’importance vitale de la recherche clinique sur les maladies du rein.  Sur le plan scientifique, son histoire représente pour moi une illustration historique démontrant le potentiel des avantages de grande portée et sauveurs pour la santé humaine de toute nouvelle découverte biomédicale, même celles qui n’ont pas immédiatement rapport aux interventions cliniques. Aujourd’hui, les secteurs au premier plan de la recherche clinique rénale continuent d’être l’amélioration des résultats pour le patient et de la qualité de vie grâce aux progrès dans les pratiques de dialyse courantes, à la tolérance à la transplantation, et à une détection précoce des maladies rénales.

Toutefois, en dépit des grands progrès réalisés dans le domaine clinique, nous sommes encore très loin de comprendre certaines des questions biologiques fondamentales quant à savoir comment la maladie rénale se produit.  Que se passe-t-il à l’intérieur d’une cellule rénale normale qui, ultimement, fait en sorte que l’organe entier défaillit?  Quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires qui s’activent pathologiquement dans la maladie du rein?  De toute évidence, afin de cerner ce qui se produit avec cette maladie, nous avons besoin d’un cadre de référence normal à des fins de comparaison.  En d’autres termes, nous devons d’abord comprendre la biologie normale avant de comprendre la biopathologie de la maladie.

Et c’est pourquoi un autre volet majeur de la recherche dans le domaine rénale est la recherche biomédicale fondamentale, ou la « recherche fondamentale ». Par définition, la recherche fondamentale explore les mécanismes biologiques fondamentaux ou de base qui gouvernent la fonction et le développement normal des reins et, de cette base, étudie les écarts pathologiques qui peuvent occasionner la maladie.  L’objectif global de ce type de recherche fondamentale consiste à identifier les secteurs stratégiques où nous pouvons intervenir avant la défaillance des reins – à concevoir des interventions pour traiter et renverser la progression de la maladie de sorte qu’un jour, il y aura moins de patients aux prises avec des maladies du rein.

Un homme a déjà posé la question de pure forme suivante : « Quelle aile de l’avion est la plus importante pour voler? »  Je suis persuadée que, tout comme un avion a besoin de ses deux ailes pour voler, l’avenir de la santé du rein au Canada et dans le monde entier dépend d’un partenariat égal entre la recherche fondamentale et la recherche clinique afin de faire progresser les soins aux patients et la qualité de vie et, ultimement, de réduire le nombre de futurs patients en reversant et prévenant la maladie elle-même.  Personnellement, cet espoir et cette conviction me permettent de poursuivre mes initiatives dans le domaine de la recherche, en dépit de tous les défis intellectuels, émotifs et physiques que présente la recherche.  Thomas Edison a déjà affirmé que « Le génie est fait d’un pour cent d’inspiration et de quatre-vingt-dix-neuf pour cent de transpiration ».  Si mon œuvre de toute une vie finit comme le boyau de saucisse, ou des pièces d’automobile usagées qu’un génie comme le Dr Kolff peut utiliser pour sauver la vie d’une personne ou améliorer la qualité de vie d’un patient avec une maladie du rein, cela aura valu la vocation de toute une vie de transpiration et, si j’ose le dire, de dévouement :O)

Bonjour à vous tous!

Je vous prie de m’excuser de ne pas vous avoir donné des nouvelles depuis un bon bout de temps. J’ai finalement compris (en partie) mon hésitation à écrire un autre billet pour mon blogue… J’ai maintenant décidé d’utiliser cette plate-forme pour vous parler de ma vie comme chercheuse principale et je vais commencer par vous expliquer les trois principaux types d’écrits scientifiques.

Sunny et les membres de son labo

En tant que spécialistes des sciences fondamentales, nous déployons des efforts et de l’énergie pour essayer de résoudre d’importants problèmes biologiques. En tant que chercheuse en néphrologie, ma passion, c’est de comprendre les mécanismes qui expliquent l’apparition d’une maladie rénale chez l’être humain. D’habitude, on commence par une question d’une portée très vaste comme « Quelle est la fonction du gène X au cours de la croissance du rein et comment les mutations du gène X donnent-elles lieu à la formation d’une tumeur? »

Ensuite, on s’attelle à découvrir tout ce qu’il y a à savoir au sujet du gène X au moyen d’une vaste recherche documentaire. C’est une tâche décourageante (du moins pour moi), ne serait-ce qu’à cause du nombre apparemment infini d’articles sur le gène X publiés dans toutes sortes de revues différentes, souvent avec des conclusions contradictoires. Et c’est d’ailleurs pour arriver à déterminer la valeur scientifique de tel ou tel article que l’évaluation par les pairs est si importante. Les articles sont envoyés à de multiples spécialistes dans le domaine qui les évaluent avant qu’ils puissent être publiés. En règle générale, plus la revue à laquelle l’article a été soumis est prestigieuse, plus le processus d’évaluation est rigoureux. C’est donc dire que la revue dans laquelle un article donné est publié nous informe immédiatement de la valeur scientifique de l’article (dans quelle mesure la recherche scientifique est sérieuse?) et de son importance (quel impact cette recherche aura-t-elle pour la santé des êtres humains?).

Après avoir ainsi cerné ce qui est connu au sujet du gène X, le chercheur interprète les résultats et formule des hypothèses vérifiables précises au sujet de ce que fait peut-être le gène X dans le rein, puis teste ces hypothèses dans divers modèles en utilisant toute la technologie et les outils de la biologie moléculaire disponibles (dans les limites de son budget!!). En se fondant sur les résultats prometteurs qu’il a obtenus à partir de ces expériences préliminaires, le chercheur entreprend alors la plus essentielle et certainement la plus ardue et stressante des tâches qu’il doit effectuer : rédiger une demande de subvention!

Vous pouvez me croire quand je vous dis que la rédaction d’une demande de subvention est l’une des nécessités les plus contraignantes de l’existence d’un scientifique. Je ne peux parler pour les autres, mais, en tant que chercheuse principale débutante, je dois dire que ma subvention est le point culminant d’années de travail, de sueur et de larmes. Elle représente mon espoir d’apporter une contribution importante à la recherche dans le domaine rénal; elle est un résumé de mes rêves et de ma vision pour l’avenir de mon programme de recherche. Un sage a dit un jour que les personnes qui vous influencent le plus sont celles qui croient en vous le plus. J’ai pu vérifier la véracité de cet adage dans ma propre vie. Ainsi, l’obtention d’une subvention de recherche constitue un immense encouragement, car cela signifie que vos pairs croient en vous et à la valeur de votre travail. Mais inversement il y a bien peu d’autres choses dans la vie d’un scientifique plus démoralisantes que de se voir refuser une subvention, car cela représente, en un certain sens, le rejet de votre vision comme chercheur. Un autre sage, le roi Salomon, a dit : Faute de vision, le peuple se meurt.

Ma voisine d’à côté, Verna Bruce (une très belle âme remplie de sagesse) ne cesse de m’encourager à changer le négatif en positif. Alors imaginons que la subvention a été, dieu merci, accordée, et que la recherche va bon train depuis un an! Au début de ce billet, j’ai mentionné qu’il y avait trois grands types d’écrits scientifiques. Le deuxième commence quand le projet de recherche tire à sa fin. À ce stade, le but est de faire connaître nos conclusions aux autres chercheurs à l’œuvre dans le domaine rénal dans un résumé qui est présenté lors d’un congrès scientifique, comme le congrès annuel de la Société canadienne de néphrologie (SCN) ou de l’American Society of Nephrology (ASN). Ce faisant, nous contribuons à la diffusion du savoir au sein de la communauté des chercheurs en néphrologie, nous recevons des conseils et des critiques utiles au sujet de notre travail et nous établissons des collaborations avec d’autres chercheurs dans diverses disciplines se rattachant au domaine rénal.

Puis, une fois que notre travail a été soumis à l’évaluation rigoureuse de nos pairs lors d’un grand congrès scientifique, notre but est de rédiger un article qui sera publié dans une revue de grand prestige avec comité de lecture. L’article soumis est ainsi le point culminant d’une longue démarche – rédaction d’une demande de subvention, réalisation de la recherche en vue d’atteindre les objectifs décrits dans la demande de subvention et présentation d’exposés lors de congrès scientifiques. En bout de ligne, nous voulons que notre article raconte une histoire intéressante, une histoire qui vient enrichir le bassin actuel des connaissances dans le domaine rénal.

En raison du fait que ces deux formes de rédaction scientifique (le résumé et l’article) représentent la réalisation d’un travail qui, espérons-le, a été bien fait, ces écrits, bien qu’ils soient aussi importants que des demandes de subvention, offrent le superbe avantage d’être bien plus agréables à rédiger!

En essayant de comprendre pourquoi je remettais toujours à plus tard la rédaction d’un nouveau billet pour mon blogue, j’ai soudainement pris conscience du fait que je catégorisais sans trop m’en rendre compte tous mes écrits en tant que scientifique dans l’une de ces trois cases : demande de subvention, résumé, article. Mon premier billet s’apparentait à une demande de subvention – il me fallait parler de mes rêves et de ma vision. Dans mon esprit, le prochain billet devait traiter des résultats! Ou de la recherche dûment terminée! Et pas juste d’une scientifique qui a l’impression de juste commencer à naviguer dans la gestion de son programme de recherche!!!

Assez, c’est assez. J’ai inventé une nouvelle catégorie de rédaction scientifique pour moi : la cyber-réunion de labo!

L’ordre du jour de cette réunion de laboratoire, ce n’est pas la recherche dûment terminée, ni même les résultats spectaculaires obtenus. C’est plutôt l’occasion de faire le point sur ce que nous sommes en train de faire et d’apprendre ces derniers temps. Si j’ai échoué, comment ai-je transformé le négatif en du positif? Si j’ai réussi, prenons le temps de célébrer! La réunion de labo, c’est aussi l’occasion de prendre un café et des biscuits (ou de manger une pizza de temps à autre) et de se parler de nos tournants décisifs, de nos frustrations, de nos moments drôles ou de nos éclairs de génie. Il s’agit de célébrer le périple avec ses compagnons de route. Et c’est aussi un rendez-vous à intervalles fixes. Alors si vous avez envie de vous joindre à moi, restez à l’affût. Je vous reviens bientôt.